La Enfermedad

Niemann Pick tipo C

La enfermedad de Niemann-Pick pertenece al grupo de enfermedades de depósito lisosomal (también llamadas  lisosomales) que afectan el metabolismo y causan la acumulación de sustancias tóxicas en las células del cuerpo.

Son causadas por mutaciones genéticas y se heredan de forma autosómica recesiva.

Esto quiere decir que, para estar afectada una persona debe heredar 2 genes defectuosos (uno del padre y otro de la madre).

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Ubicación del gen NPC 1 en el cromosoma 18

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Ubicación del gen NPC 2 en el cromosoma 14

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La enfermedad de Niemann-Pick tipo C si bien no es causado por una deficiencia enzimática, el resultado final es el mismo – una acumulación de sustancias tóxicas en la célula (en este caso colesterol y otros lípidos). Esto se debe a una mutación en el gen NPC1 ubicado en el cromosoma 18 (95% de los casos) o en el gen NPC2 ubicado en el cromosoma 14 (5% restante). 

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

 

Niemann-Pick es una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo. Esto significa que ambos padres deben ser portadores de un gen defectuoso, e implica que, en cada embarazo de una pareja portadora, las chances de que el niño nazca afectado son del 25%, 50% que sea portador, y 25% que no sea ni afectado ni portador.

 

Que una enfermedad se herede en forma recesiva indica que se necesitan 2 copias defectuosas de un gen (una en cada cromosoma) para estar afectado, y que si un individuo es portador de 1 solo gen defectuoso, los efectos de dicha mutación no son detectables y no tienen efecto en su salud (ya que el gen “normal” compensa la deficiencia del otro). Sin embargo, si dicho individuo tiene un hijo con otra persona que también es portadora, entonces existe la posibilidad de que el hijo herede ambos genes defectuosos y padezca la enfermedad.

 

Dado que un individuo portador no tendrá síntomas que le hagan sospechar de su condición, y que no se realizan de forma sistemática análisis de ADN para detectar las posibles mutaciones en los miles de genes contenidos en nuestros cromosomas, no existe forma de saber si uno es portador de un gen defectuoso cuando no ha habido en la familia casos previos de la enfermedad. Cuando un niño es diagnosticado con Niemann-Pick, el diagnóstico generalmente toma por sorpresa a los padres, quienes no hubiesen tenido forma de conocer su condición de portadores ni de prepararse o prevenir dicha situación. En la mayoría de los casos, se tarda muchos años en llegar al diagnóstico, y durante ese período es posible que la familia tenga otros hijos. Ante el diagnóstico de este tipo de enfermedades, es muy importante procurar a la familia de asesoría genética para comprender la herencia de la enfermedad y evaluar el riesgo de que otros hijos/hermanos estén afectados.

¿Qué es?

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es muy distinta de los tipos A y B. Si bien se trata también de una enfermedad lisosomal, en este caso la causa no radica en el déficit o ausencia de una enzima, sino en un defecto en unas proteínas involucradas en el metabolismo del colesterol y de otros lípidos dentro de la célula. El resultado es la acumulación de cantidades excesivas de colesterol dentro del hígado y el bazo, y de otros lípidos en el cerebro. Este depósito origina una alteración gradual en las células, deteriorándolas, deformándolas (células esponjosas) y finalmente causando la muerte de éstas, lo que lleva al mal funcionamiento de los órganos afectados con las consecuentes manifestaciones clínicas. El defecto del metabolismo ocasionalmente conduce a la reducción secundaria de la actividad de la esfingomielinasa ácida en algunas células, razón por la que se del tipo A y B.

 

Gracias a los estudios genético-moleculares, ahora se divide a la enfermedad de NPC en dos subtipos: NPC1 Y NPC2, ya que cada uno es causado por una mutación en un gen diferente (NPC-1 y NPC-2 respectivamente).

Por tratarse de una enfermedad genética, una persona con NPC está afectada desde el nacimiento. Sin embargo, la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad, desde antes del nacimiento hasta la vida adulta, aunque lo más frecuente es la aparición de los síntomas en la edad escolar. NPC tiene una presentación clínica muy variada, pero se caracteriza por deterioro neurológico progresivo que llega a ser discapacitante en los estadíos avanzados de la enfermedad. Generalmente los síntomas son de comienzo insidioso, muy variados y pueden confundirse con enfermedades mucho más comunes, motivo por el cual el diagnóstico suele demorarse por meses o incluso años. Hay un abanico de presentaciones en las que varían notablemente la edad de comienzo, la complejidad y severidad de los síntomas, y la tasa de progresión de la enfermedad, y lo cierto es que el caso de cada paciente es único.

Síntomas

NPC es el tipo más variable de la enfermedad de Niemann-Pick, ningún síntoma individual se debe usar para incluir o excluir el diagnóstico de Niemann-Pick tipo C. Los síntomas pueden no aparecer todos al mismo tiempo, y muchas veces aparecen de forma sutil y cuesta reconocerlos. Algunos síntomas pueden aparecer y después desaparecer, en las etapas iniciales de la enfermedad pueden manifestarse sólo algunos de los síntomas, y algunos pueden no presentarse nunca.

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A continuación se detallan los síntomas más comunes:

- Ictericia neonatal persistente (coloración amarilla de la piel)

- Hígado y/o bazo de mayor tamaño (hepatoesplenomegalia)

- Dificultad para mover los ojos hacia arriba y hacia abajo (parálisis supranuclear de la mirada vertical)

- Inestabilidad, torpeza, problemas para caminar (ataxia)

- Posturas anormales de brazos y piernas (distonía)

- Dificultad para tragar, que inicialmente se manifiesta como tos al tomar líquidos (disfagia)

- Mala pronunciación, habla irregular (disartria)

- Dificultades de aprendizaje y deterioro intelectual progresivo (deterioro cognitivo - demencia)

- Pérdida repentina del tono muscular, generalmente asociado a un estímulo emocional como la risa (cataplexia gelástica) – puede llevar a caídas o ser algo sutil como un cabeceo.

- Temblores que acompañan el movimiento y, en algunos casos, convulsiones.

- En la forma adulta, a veces se manifiesta como una enfermedad psiquiátrica (esquizofrenia, psicosis, delirios) que no responde completamente a los tratamientos convencionales.

 

Los síntomas son progresivos pero la tasa de progresión es diferente entre las personas.

Asimismo, los síntomas de Niemann-Pick también se encuentran en otras enfermedades más comunes. Estos factores la hacen de difícil diagnostico, en muchos casos se la ha diagnosticado incorrectamente como otra enfermedad, como por ejemplo:

- Trastorno Generalizado del Desarrollo (TGD)

- Retraso madurativo

- Ataxia

- Desorden de Déficit de Atención (DDA)

- Esclerosis múltiple

- Esquizofrenia, psicosis, entre otras...

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La parálisis supranuclear de la mirada vertical es altamente sugestiva de NPC. Se trata de la incapacidad de mover los ojos hacia arriba y/o hacia abajo. Los padres generalmente notan esto cuando su hijo sube o baja escaleras, mira televisión sentado en el piso, o en situaciones similares en las que el niño mueve toda la cabeza para mirar algo, en vez de mover solamente los ojos.​

Diagnóstico

La enfermedad de Niemann- Pick tipo C se diagnostica inicialmente mediante una biopsia de piel, y se realiza un cultivo de fibroblastos y tinción con filipina. Este método es el más utilizado y consiste en cultivar las células en el laboratorio y para estudiar su capacidad para transportar y almacenar colesterol. Este proceso demora entre 40 y 60 días. Actualmente este método se está reemplazando por el análisis de Oxisteroles en sangre. 

 

Mientras tanto, puede hacerse un estudio de sangre para medir niveles de quitotriosidasa, que suele estar aumentada en la mayoría (aunque no todos) los pacientes con NPC.

 

En Argentina existen laboratorios que realizan la tinción de Filipina y genéticos.(contáctese con nosotros para más información.)

 

Una vez confirmado el diagnóstico, es posible realizar el examen genético molecular para determinar cuáles son las mutaciones del gen. Esta información es útil para realizar la asesoría genética de la familia y para conocer si otros miembros del grupo familiar están afectados o son portadores.

Siendo una enfermedad tan rara y con síntomas inespecíficos, es probable que antes de realizar la tinción de filipina el profesional tratante quiera descartar otras enfermedades más comunes. En el proceso diagnóstico, es posible que se realicen estudios que descarten otras enfermedades y/o sugieran NPC.

 

Entre los exámenes adicionales se pueden mencionar:

- examen ocular de lámpara de hendidura

- videooculografía (estudio del movimiento de los ojos)

- aspiración del hígado o de la médula ósea para determinar si existen histiocitos espumosos

- biopsia hepática (por lo general no es necesaria)

- dosaje de esfingomielinasa

- resonancia magnética de encéfalo

- electroencefalograma, electromiograma y/u otros.

Tratamiento

Actualmente se dispone de un fármaco, el miglustat, que fue aprobado en el 2008 en la Comunidad Europea y en 2011 en Argentina para el tratamiento de algunas de las manifestaciones neurológicas en niños y adultos con enfermedad de NPC. El miglustat ha demostrado beneficios clínicos en la disminución de la progresión de la enfermedad de Niemann Pick C, pero no representa una cura.

 

El tratamiento de la enfermedad de NPC debe ser integral e interdisciplinario. Adicionalmente al tratamiento específico, es importante realizar terapias de soporte para mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados.

Esto incluye, entre otras cosas:

 

- Control de las convulsiones, la cataplexia, y otras manifestaciones neurológicas con fármacos

- Evaluación y posible tratamiento de trastornos del sueño

- Kinesiología respiratoria, prevención de infecciones respiratorias

- Terapia física para preservar la movilidad y funcionalidad del aparato músculo esquelético

- Fonoaudiología para preservar el lenguaje y facilitar la comunicación, y para preservar el tono de los músculos relacionados con el habla y la deglución

- Evaluación de la deglución y del estado nutricional, soporte nutricional y posible alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía

- Terapia ocupacional para facilitar la autonomía y la realización de actividades diarias, y para la adaptación de los espacios del hogar

- Seguimiento regular del estado cognitivo

 

 

Prevención

Por tratarse de una enfermedad rara, y por su herencia autosómica recesiva, lamentablemente no hay forma de saber con anticipación si un hijo va a estar afectado por la Enfermedad de Niemann-Pick cuando uno no conoce su estado de portador de un gen mutado. Ante el diagnóstico de este tipo de enfermedades, es muy importante procurar a la familia de asesoría genética para comprender la herencia de la enfermedad y evaluar el riesgo de que otros hijos/hermanos estén afectados.